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培唑帕尼引起的消化道出血分析和药学监护
发布时间:2021-12-20

  摘    要: 培唑帕尼为晚期肾癌的一线用药,常见不良反应为高血压、头发颜色改变等,消化道出血少见。临床药师参与1例肾癌患者应用培唑帕尼后出现消化道出血的治疗过程,详细分析了患者消化道出血的原因,并对患者后续治疗方案提出个体化用药建议,确保了患者用药的安全性和有效性。

  关键词 :     培唑帕尼;消化道出血;药品不良反应;药学监护;

  Abstract: Pazopanib is the first-line drug for advanced renal cell carcinoma. The common adverse reactions are hypertension, hair color change and so on. Clinical pharmacists participated in the treatment process of digestive tract hemorrhage in a patient with renal carcinoma after the application of pazopanib, analyzed the causes of digestive tract hemorrhage in details, and provided individualized medication suggestions for the follow-up treatment plan for the patient, so as to ensure the safety and efficacy.

  Keyword: Pazopanib; Digestive tract hemorrhage; Adverse drug reaction; Pharmaceutical care;

  肿瘤的发生发展有赖于血液供应,阻断血管生成是抑制肿瘤生长的新型治疗策略。血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)是促进血管生成的主要生长因子。培唑帕尼是一种针对VEGF受体(VEGFR)1、2和3,血小板衍生生长因子受体(PDGFR)α和β,白细胞介素-2受体等诱导的T细胞激酶、白细胞特异性蛋白酪氨酸激酶等的多靶点酪氨酸激酶抑制药(tyrosine kinase inhibitors, TKI)。该药于2009年10月被美国食品药品管理局(FDA)批准上市,2017年2月在国内获批上市,主要用于晚期肾细胞癌患者的一线治疗和曾接受细胞因子治疗的晚期肾细胞癌患者的治疗。培唑帕尼最常见的药品不良反应(ADR)是腹泻、高血压、头发颜色变化、恶心和呕吐等[1],但国内尚未有消化道出血的报道。本文分析了1例肾癌患者应用培唑帕尼后出现消化道出血的原因及药学监护要点,以期为临床安全用药提供参考。

  1、 病例资料

  患者男,48岁,既往体健,无食物、药物过敏史;因“确诊肾癌3月余,多周期治疗后便秘3天”于2020年11月28日入院。患者因右大腿及腰背部疼痛入院检查,于2020年9月3日确诊肾癌Ⅳ期,2020年9月21日开始规律口服培唑帕尼片600 mg, po,qd抗肿瘤治疗,用药约20 d后患者逐渐出现头发、汗毛和眉毛变白现象。2020年11月初出现血压升高,最高约150/100 mmHg, 给予硝苯地平控释片30 mg, po,qd降压治疗,血压控制可。本次入院诊断:①肾恶性肿瘤(cTxN1M1,Ⅳ期);②腹膜后多发淋巴结转移瘤;③多发骨转移瘤。
 

培唑帕尼引起的消化道出血分析和药学监护
 

  11月29日给予患者甘油灌肠剂灌肠1次,灌肠后正常排黄便1次,半小时后出现少量果冻样血便,伴脐周坠痛,随后出现鲜血便,约30次/d; 粪便分析示:隐血试验阳性(+);实验室检查:Plt 97×109·L-1;D-二聚体0.99 mg·L-1,纤维蛋白原5.16 g·L-1,余结果正常。出血当天立即给予矛头蝮蛇血凝酶、酚磺乙胺、氨甲环酸等药物止血治疗,并给予禁饮食、全胃肠外静脉营养支持和奥美拉唑抑酸护胃等对症治疗(具体药物治疗方案见表1)。11月30日腹部CT平扫示:符合肾脏肿瘤治疗后改变;腹膜后多发肿大淋巴结,较前减小;胸腰骶椎及部分肋骨骨质破坏,考虑转移,部分范围较前减小。考虑培唑帕尼治疗有效。临床药师经过详细问诊、查阅资料,考虑培唑帕尼存在引发出血的风险,建议暂时停用培唑帕尼片,临床医生采纳建议。经积极对症治疗3 d后,12月3日患者便血次数较前明显减少,约2次/d。12月5日,患者未再出现便血症状,并于12月9日出院。因既往治疗效果好,临床医生与临床药师讨论后决定重启培唑帕尼片治疗肾癌,用药剂量由600 mg·d-1调整至200 mg·d-1,并在治疗期间密切监测相关的出血事件。

  表1 患者住院治疗期间主要药物治疗方案汇总
表1 患者住院治疗期间主要药物治疗方案汇总

  2、 患者消化道出血的分析与药学监护

  2.1、 消化道出血原因分析

  2.1.1、 疾病原因

  该患者为48岁男性,既往体健,无消化道疾病史,目前确诊晚期肾癌(腹膜后多发淋巴结转移瘤,多发骨转移瘤,排除消化道转移)3月余。患者本次住院,在灌肠后出现便血症状,为鲜血便,伴脐周坠痛,约30次/d。首选排除疾病原因,鲜血便常见为下消化道出血,痔疮、肛裂是最常见的原因,其他常见的病因有肠息肉、结肠癌、炎性肠病等[2]。患者无痔疮、肛裂等消化道病史,晚期肾癌已排除消化道转移的可能,不排除炎性肠病、结肠癌等疾病的可能(因患者出血急性期无法行肠镜检查排除)。

  2.1.2、 药物原因

  患者目前应用培唑帕尼片70余天,未合并使用其他药物。培唑帕尼说明书中提及该药有发生胃肠道出血致死性事件的风险,但在经治患者中发生率低于1%。有文献指出,培唑帕尼所有等级出血事件发生率为9%~14%,咯血和鼻出血是其临床试验中最常见的出血事件,消化道出血少见[3]。因此,不能排除患者出血原因为培唑帕尼的ADR。

  培唑帕尼作为一种多靶点的TKI,可抑制VEGFR-2、血小板直接生长因子受体(PDGFR)等多个靶点[4],但有增加出血不良反应的风险。VEGF是血管内皮再生的重要调节因子,其直接参与诱导肿瘤血管生成,血管生成是肿瘤生长和转移的必要过程。拮抗VEGF的作用可降低内皮细胞的再生能力导致出血。此外,VEGF刺激组织因子暴露于内皮细胞,加速凝血酶的生成,抗VEGF可引起凝血功能障碍致出血[5]。VEGFR-2是VEGF促血管新生的主要受体,能介导形成新生血管所需的所有内皮细胞功能[6]。因此,阻断VEGF/VEGFR-2介导的信号传导途径成为抑制血管生成的关键环节,但阻断后正常血管内皮细胞的生成和增殖会受到影响,更新能力下降,易引起出血。另外,血小板是VEGF的载体,抑制VEGF也可以直接导致血小板功能障碍而干扰止血[7,8]。综上,抑制VEGF /VEGFR-2的作用可通过上述多个途径导致出血事件的增加。

  研究表明,VEGFR-TKIs在肾癌中发生出血相关事件为高风险,对这些患者行相关药物治疗时应密切监测出血风险[9]。临床药师分析认为患者出现消化道出血不排除为培唑帕尼,需进一步进行关联性评价。

  2.2 、培唑帕尼片致消化道出血的关联性评价

  采用诺氏药物不良反应评估量表[10]对培唑帕尼与消化道出血进行关联性评分,得分为6分,见表2,提示培唑帕尼与消化道出血的关联性为很可能有关,即具有客观证据或定量检测结果支持。

  结合患者临床症状、反应发生时间以及诺氏量表评分结果等,临床药师判断患者出现消化道出血很可能为培唑帕尼所致。

  2.3 、消化道出血的严重程度分级

  参考美国国立卫生研究院癌症研究所制定的《常见不良反应术语评定标准(CTCAE-5.0)》对ADR的术语和严重程度进行分级,药物所致胃肠道疾病不良事件中消化道出血评定和分级标准为5级:1级:轻度,无需治疗;2级:中度,药物治疗或者较小的止血治疗;3级:需要输血,放射学,内窥镜,或择期手术治疗;4级:危及生命;需要紧急治疗;5级:死亡。该患者灌肠后出现鲜血便,约30次/d, 给 予药物止血治疗后症状好转,未给予输血治疗。参照上述标准,该患者消化道出血严重程度为2级。

  表2 培唑帕尼片致消化道出血的诺氏评估量表评分
表2 培唑帕尼片致消化道出血的诺氏评估量表评分

  注:总分值≥9分,表明该药物与不良反应的因果关系为肯定,即具有客观证据及定量检测数据证实;总分值5~8分为很可能有关,即具有客观证据或定量检测结果支持;总分值1~4分为可能有关,即属于既不能够被充分证实,又不能够被完全否定的情况;总分值≤0分为可疑,即属于偶然的或基本无关联的情况。

  2.4、 消化道出血的药学监护

  2.4.1 、消化道出血的处理

  上消化道出血应以止血、扩容、抑制胃酸以及胃黏膜保护等内科综合治疗治疗为主[11]。首先,应停用引起患者消化道出血的药物培唑帕尼;其次,抑制胃酸分泌,提高胃内pH值,血小板聚集及血浆凝血功能所诱导的止血作用需在pH>6.0时才能有效发挥,而新形成的凝血块在pH<5.0的胃液中会迅速被消化,因此,消化道出血时应早期静脉给予质子泵抑制药(PPI)或H2受体拮抗药抑制胃酸分泌[2],大出血时推荐标准剂量的PPI bid[12];另外,应给予矛头蝮蛇血凝酶、酚磺乙胺及氨甲环酸等对症止血治疗;患者活动性出血期间应禁食[2],靠输液维持营养供给。

  2.4.2 、患者饮食指导

  临床药师对患者进行饮食方面的教育,消化道出血停止1周后,可进食牛奶,添加面包、软烂的面条等。病情稳定,停止出血半个月后,可进食稀粥、豆腐等少渣、无刺激性食物。该患者是中青年患者,易感饥饿,进食心切,告诫其切勿贸然进食过量,应循序渐进,以免造成不良后果[11]。

  2.4.3、 出院用药建议和教育

  告知患者院外继续口服培唑帕尼每日1次,每次1片(200 mg),餐前至少1 h或餐后至少2 h服用,并且应整片用水吞服,不能掰开或嚼碎。在用药期间应特别注意有无再次便血或呕血等出血情况出现,如有此类症状立即与临床医生联系。用药期间应注意检测血压,肾功能,至少一周1次。另外,服药期间尽量避免吃芸香科水果(柑橘、柚子、橙子、柠檬类水果)、花椰菜和西兰花等,忌烟酒,避免食用辛辣刺激食物和含咖啡因的饮料。患者出院1周后继续应用培唑帕尼,患者诉未再出现出血情况。

  3、 小结

  本例患者肾癌晚期,既往体健,应用培唑帕尼单药治疗两月余后出现消化道出血。临床药师通过询问患者用药史,查阅文献资料,分析引起消化道出血的可能原因和可疑药物,对后续治疗方案提出用药建议,并通过用药教育安抚患者的焦虑情绪,确保患者用药安全。临床在应用VEGF-TKIs类抗血管生成药物前与用药期间应充分了解患者的出血倾向及相关症状,包括凝血指标、大便潜血、有无黑便或呕血等因素,一旦出现严重出血倾向,应立即停药,并积极对症治疗。

  参考文献

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